主题： 史无前例！中国科学家同时发表四篇Cell！

本文转自微信公众号：青塔 （cingta-com）

2017年7月27日晚，国际顶级学术期刊Cell杂志同时在线发表了4篇以中国科研机构为第一单位和通讯单位的研究论文，这四篇论文分别来自浙江大学免疫所曹雪涛院士团队；中科院生物物理所王艳丽、章新政合作团队；上海交通大学医学院附属仁济医院房静远、陈萦晅、洪洁、陈豪燕与美国密西根大学邹伟平合作团队；中科院上海药物所徐华强团队，其中来自徐华强团队的论文以封面论文形式发表。

《自然》（Nature）、《科学》（Science）和《细胞》（Cell）作为目前国际上最顶尖的学术期刊，每期发表文章数量都很少，发表文章基本也代表了相关领域的顶尖研究成果，这些研究成果也因此备受关注。

特别值得关注的是，Nature、Science 和 Cell 同时发表4篇中国科研机构为主要完成单位的论文的情形非常罕见。这也是继今年3月Science 同时发表天津大学、清华大学和华大基因分别完成的4篇论文后，Cell 同时发表四篇中国科学家的研究成果。中国科学家的研究成果越来越多地刊登在国际顶尖期刊上，充分表明了中国近几年在生命科学领域的飞速发展和巨大进步。

中国科学院上海药物研究所研究员、徐华强领衔的国际交叉团队经过联合攻关，再次利用世界上最强X射线激光，成功解析磷酸化视紫红质（Rhodopsin）与阻遏蛋白（Arrestin）复合物的晶体结构，攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。

该项突破性成果于7月28日以封面文章形式发表于国际学术期刊《细胞》（Cell），上海药物所是第一完成单位。该项工作是徐华强合作团队延续发表在2015年《自然》（Nature）杂志里程碑式研究的又一重要突破。

生命的功能是信号传导密码来体现或来执行的，比如遗传的物质基础是DNA，它贮藏了生命的各种密码，其中最基本的一种是20种氨基酸编码。同样，GPCR信号通路需要“开”与“关”来调节，而“关”的信号就是由GPCR磷酸化密码来决定的。鉴定与解释GPCR磷酸化密码是当今细胞信号传导领域最重要的一个科学问题。

徐华强领衔的交叉团队在2015年利用X射线自由电子激光技术，率先在《自然》杂志发表了视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构。该结构是继2011年人β2肾上腺素受体与Gs蛋白复合物晶体结构获得解析后，首个GPCR与Arrestin复合物的完整复合体结构，为揭示两者间的相互作用奠定了结构学基础。然而，GPCR与Arrestin的相互作用依赖于GPCR尾端氨基酸残基的磷酸化来介导，由于该结构不包含视紫红质尾部的高分辨率结构，因此GPCR通过其尾部磷酸化进而招募arrestin的分子机制仍然未知。此次发表于《细胞》的文章不仅提供了视紫红质和阻遏蛋白复合物整体组装的结构信息，更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码——GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化招募并与阻遏蛋白结合，同时发现该密码对整个GPCR蛋白组具有普遍性。

该项目由徐华强和美国温安洛研究所Karsten Melcher合作主导完成。项目合作机构遍布全球，包括加拿大多伦多大学、斯克利普斯研究所、德国Desy自由电子激光科学中心、斯坦福大学、德国汉堡超快成像中心、加州大学洛杉矶分校、南加州大学、上海科技大学和范德堡大学等。



徐华强教授介绍

徐华强，毕业于清华大学，在1985与1988年分别获得学士与硕士学位，随后于1994年获得美国德州西南医学中心博士学位，而后两年在美国麻省理工学院从事博士后研究。1996年到2002年，先后在葛兰素威康研究所和美国葛兰素史克任研究员。2002年任美国Van Andel研究所结构科学实验室主任，2007年提升为杰出教授和药物研发中心主任。2010年7月回到中国科学院上海药物研究所创建药物靶结构与功能中心，任中心主任。2012年8月筹建中国科学院受体结构与功能重点实验室，2013年4月批复成立，任实验室主任。2010年7月至今，中国科学院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心，主任，教授。2011年7至今，中国科学院上海药物研究所VARI/SIMM研究中心，主任，杰出PI。

主要研究领域集中在核激素受体、肝脏生长因子(HGF)受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、离子通道和植物激素受体等结构与功能领域的研究，开展基于晶体结构的肿瘤与糖尿病的药物研发。目前已在Nature、Science、Cell等杂志发表论文110余篇，并获得专利十余项。2009年，其“ABA受体晶体结构与分子机制”一文作为封面文章发表在Nature杂志，被Science杂志评为 2009年十大突破之一。


当病毒入侵，干扰素是机体捍卫健康所“派出”的最为关键的细胞因子。美国东部时间7月27日上线的最新一期《细胞》（Cell）杂志刊登了浙大医学院免疫学研究所、中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文，课题组筛选出一种蛋白分子，它能大大增强干扰素的抗病毒效应，从而促进机体对各类病毒的抵抗能力。

该发现为机体抗病毒免疫的效应机制提出了新观点，也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。论文《甲基转移酶SETD2介导的STAT1甲基化促进了干扰素抗病毒效果》第一完成单位与通讯作者单位均为浙大医学院免疫学研究所。

干扰素的关键作用在于，它有点像发号施令的“广播站”，在病毒入侵时能调动多种细胞参与抗病毒免疫，从而激活机体的抗病毒能力。它是机体建立抵抗病毒感染、维持免疫稳态的重要防线。在干扰素信号调控异常的情况下，会导致炎症性疾病、慢性感染性疾病发生发展。

目前，人们利用I型干扰素来治疗慢性乙型肝炎，然而，其总体效率较低，治疗效果亟待提高。科学界认为，全面深入认识干扰素抗病毒效应的具体机制以寻找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意义。

通过高通量RNA干扰筛选，医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士与浙江大学医学院免疫学研究所博士生陈坤等发现：甲基转移酶SETD2分子能够直接放大干扰素的“信号”，它直接催化干扰素下游信号蛋白分子STAT1的甲基化，调动更多的细胞参与抗病毒反应，促进机体的抗病毒免疫功能。

研究团队发现，甲基转移酶SETD2分子表达对于干扰素抵抗乙型肝炎病毒HBV的发挥至关重要。而当在小鼠的肝细胞中特异性敲除SETD2基因，干扰素抑制HBV体内复制的效应就会降低。

近年来，生物医学的一个研究热点是探究表观遗传学机制在众多生理病理过程中如何发挥重要调节作用。该研究揭示了甲基转移酶SETD2分子在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能，为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。该工作进一步完善了干扰素效应信号的调控网络，揭示了SETD2分子直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制，为免疫调控机制的研究提供了新的思路。

据介绍，研究受到了国家自然科学基金委、科技部973项目等的资助。

曹雪涛院士介绍

曹雪涛，中国医学科学院院长、北京协和医学院校长，兼任浙江大学免疫学研究所所长，中国工程院院士。1981年~1990年在第二军医大学攻读本科、硕士、博士学位；1990年~2010年于第二军医大学担任免疫学教研室讲师、教授、免疫学教研室副主任、主任，第二军医大学副校长兼免疫学研究所所长、全军免疫与基因治疗重点实验室主任、医学免疫学国家重点实验室主任；现任中国医学科学院院长，北京协和医学院校长，兼任浙江大学免疫研究所所长。2005年当选中国工程院院士，2013年当选德国科学院外籍院士。

从事天然免疫与免疫调节基础研究、免疫治疗应用研究。以通讯作者在Cell、Nature、Science等发表SCI论文230余篇，SCI他引6000余次。兼任亚大免疫学会联盟秘书长（2012-2015担任主席），创办《中国肿瘤生物治疗杂志》并任主编，Cellular and Molecular Immunology共同主编、任Journal of Molecular Medicine、Gene Therapy、Cancer Immunology Research副主编, 任Cell、Science Advances等编委。

以第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技奖一等奖2项等，获得国家发明专利16项，获得国家II类新药证书2个。获得中国工程院光华工程奖、首届树兰医学奖成就奖、教育部长江学者成就奖、中国青年科学家奖等。培养的12名博士生获得全国优秀博士论文，获得首届中国研究生教育特等奖（2014）、Nature杰出导师终身成就奖（2015）。

7月27日，来自上海交通大学医学院附属仁济医院消化科的房静远教授、陈萦晅副教授、洪洁和陈豪燕副研究员以及美国密西根大学邹伟平教授在Cell期刊上联合发表了一项研究。研究表明，一种细菌与结肠直肠癌的复发和预后不良有关。他们发现，肠道中的具核梭杆菌可以阻止化疗引起的癌细胞凋亡过程。

结肠直肠癌是全球发病率第三的常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。最常用于治疗结肠直肠癌的两种药物通过抑制癌细胞的酶活性或阻止肿瘤细胞生长发挥作用。但细菌能够使癌症对这些药物产生耐受性。

通常情况下，化疗会诱导肿瘤细胞凋亡，但有些癌细胞能通过激活一种名为自噬的细胞存活机制，避免化疗引起的细胞凋亡。自噬活跃使癌症对化疗产生耐受性。具核梭杆菌能够靶向作用于TLR4和MYD88天然免疫信号并抑制两种microRNAs的表达，这些microRNAs的丧失会激活自噬，从而使肿瘤细胞能够避免化疗诱导的细胞凋亡。测量和靶向具核梭杆菌及其相关途径将为临床管理提供有价值的见解，并可改善结肠直肠癌患者的预后。

房静远教授介绍

房静远，1961年12月出生，现任上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师、教授，上海市消化疾病研究所所长。1984年获山东省济宁医学院学士学位；1990年获南京医学院和中医学院合作培养消化硕士学位；1996年获上海第二医科大学消化内科博士学位；1998年9月—1999年6月在美国University of Connecticut医学院消化内科当访问学者；1999年6月至2001年9月，在美国国家卫生研究院、国家肿瘤研究所(NIH/NCI)从事博士后研究工作；2001年回国。

主要从事萎缩性胃炎等消化道癌前疾病的诊治和预防。曾入选教育部“长江学者”、国家杰出青年科学基金获得者、新世纪百千万人才工程国家级人选等。中华医学会消化病学分会委员兼秘书,上海市消化病学会副主任委员,《胃肠病学》常务副主编,《中华消化内镜杂志》和《中华消化杂志》及《Frontiers of Medical Sciences in China》等8本学术期刊编委。

2017年7月27日，国际顶尖期刊Cell杂志在线发表了中科院生物物理所王艳丽组和章新政组在VI型CRISPR-Cas系统效应蛋白Cas13a（亦称C2c2）结构研究中取得的新进展。标题为“The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a”。该研究成功解析了Leptotrichia buccalis (Lbu)细菌中Cas13a与crRNA (CRISPR-RNA)及其target RNA三元复合物3.08Å的晶体结构、Cas13a与crRNA二元复合物3.2Å的电镜结构。

研究结果证实target RNA的结合导致LbuCas13a的两个HEPN（发挥RNA干扰功能的结构域）结构域发生构象变化，从而激发LbuCas13a非特异性地切割任意单链RNA的酶切活性，该成果为研究Cas13a发挥RNA酶活性的分子机制提供了重要的结构生物学基础。该研究是王艳丽课题组继今年1月于Cell首次报道Leptotrichia shahii（Lsh）细菌中Cas13a与crRNA 二元复合物以及Cas13a自由状态下的晶体结构后的又一重大突破。 　　

几乎所有的古菌和约50%的细菌都具有CRISPR-Cas系统，用以抵抗病毒和质粒的侵染。CRISPR-Cas系统分为两大类，Cas13a是第二大类VI型系统中的效应蛋白，具有RNA介导的RNA酶切活性，是目前第二大类CRISPR-Cas系统发现的唯一能够降解RNA的蛋白（Cas9, Cpf1, C2c1均是RNA介导的DNA核酸内切酶），对开发研究RNA工具，扩展CRISPR系统在基因编辑方面的运用具有重大价值。 　　

中国科学院生物物理所王艳丽研究员和章新政研究员为本文的共同通讯作者。王艳丽组的刘亮(博士后)、李雪岩（硕士研究生）、李宗强（工作人员）及章新政组的马军（副研究员）为本文的共同第一作者，该研究得到科技部、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项（B类）以及“国家青年千人项目”的资助，上海同步辐射光源（SSRF）、日本同步辐射光源SPring-8以及生物物理所生物成像中心为该研究提供了重要的技术支持。

王艳丽研究员和章新政研究员介绍

王艳丽，博士，现任中科院生物物理所研究员，博士生导师，入选中科院“百人计划”，2017年获HHMI青年科学家奖。1992年进入武汉大学生命科学学院微生物专业学习，2004年博士毕业于中国科学技术大学，2006-2011年美国斯隆-凯瑟琳癌症研究中心Dinshaw J Patel 实验室博后，2011年起回国任中科院生物物理所PI。曾获得第十三届“中国青年女科学家奖”和“第九届谈家桢生命科学奖（创新奖）”。

主要从事于CRISPR/Cas系统的作用机理和小分子介导的基因沉默的结构生物学研究。在Nature、Cell等顶尖期刊上发表了一系列研究成果。

章新政，博士，现任中科院生物物理所研究员，青年千人。2003年本科毕业于北京大学物理学院，2008年在北大物理学院获得理学博士学位，2008-2014年在美国普渡大学结构生物系做博后，2014年回国任中科院生物物理所研究员。

主要研究方向包括：1. 利用冷冻电子显微术研究重要蛋白质复合物的结构及功能；2. 发展冷冻电子显微术方法；3. 利用冷冻电子显微术研究病毒的三维结构及病毒入侵、感染细胞以及抗体中和病毒的机制。相关研究以第一作者或通讯作者主要发表在Nature、PNAS、Nature Communications、Cell Research等杂志上。